Биосинтез
Страница 2

Рис.6. Молекулярный механизм ингибирования циклооксигеназы ацетилсалициловой кислотой.

Аспирин - препарат, подавляющий основные признаки воспаления. Механизм противовоспалительного действия аспирина стал понятен, когда обнаружили, что он ингибирует циклооксигеназу. Следовательно, он уменьшает синтез медиаторов воспаления и, таким образом, уменьшает воспалительную реакцию. Циклооксигеназа необратимо ингибируется путём ацетилирования серина в положении 530 в активном центре (Рис.6). Однако эффект действия аспирина не очень продолжителен, так как экспрессия гена этого фермента не нарушается и продуцируются новые молекулы фермента. Другие нестероидные противовоспалительные препараты (например, ибупрофен и ацетаминофен) действуют по конкурентному механизму, связываясь в активном центре фермента, и также снижают синтез простагландинов.

Стероидные препараты обладают гораздо более сильным противовоспалительным действием, чем препараты нестероидного ряда. Механизм их действия заключается в индукции синтеза белков - липокортинов (или макрокортинов), которые ингибируют активность фосфолипазы А2 и уменьшают синтез всех типов эйкозаноидов, так

как препятствуют освобождению субстрата для синтеза эйкозаноидов - арахидоновой кислоты (или её аналога).

Использование стероидных противовоспалительных препаратов особенно важно для больных, страдающих бронхиальной астмой. Развитие симптомов этого заболевания (бронхоспазм и экссудация слизи в просвет бронхов) обусловлено, в частности, избыточной продукцией лейкотриенов тучными клетками, лейкоцитами и клетками эпителия бронхов. Приём аспирина у больных, имеющих изоформу липоксигеназы с высокой активностью, может вызвать приступ бронхиальной астмы. Причина "аспириновой" бронхиальной астмы заключается в том, что аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты ингибируют только циклооксигеназный путь превращений арахидоновой кислоты и, таким образом, увеличивают доступность субстрата для действия липоксигеназы и, соответственно, синтеза лейкотриенов. Стероидные препараты ингибируют использование арахидоновой кислоты и по липоксигеназному и по циклооксигеназному пути, поэтому они не могут вызывать бронхоспазма.

Структура и синтез лейкотриенов

Наличие 3 сопряжённых двойных связей обусловливает название "лейкотриен". Лейкотриены также образуются из эйкозаноевых кислот, однако в их структуре отсутствуют циклы, как у простагландинов, и они имеют 3 сопряжённые двойные связи, хотя общее число двойных связей в молекуле больше (рис.7). Лейкотриены С4, D4 и Е4 имеют заместители в виде трипептида глутатиона, дипептида глицилцистеина или цистеина, соответственно.

Рис.7. Липоксигеназный путь синтеза эикозаноидов.

Синтез лейкотриенов идёт по пути, отличному от пути синтеза простагландинов, и начинается с образования гидроксипероксидов - гидропероксидэйкозатетраеноатов (ГПЭТЕ). Эти вещества или восстанавливаются с образованием гидроксиэйкозатетроеноатов (ГЭТЕ) или превращаются в лейкотриены. ГЭТЕ отличаются по положению гидроксильной группы у 5-го, 12-го или 15-го атома углерода, например: 5-ГЭТЕ, 12-ГЭТЕ.

Липоксигеназы действуют в 5-й, 12-й или 15-й позиции арахидоновой кислоты в зависимости от типа ткани. Например, в тромбоцитах - 12-липоксигеназа, в эозинофилах - 15-липоксигеназа.

Глюкокортикоиды ингибируют синтез всех типов эйкозаноидов, так как ингибируют фосфолипазу А2, и таким образом уменьшают количество субстрата для их синтеза. Аспирин и другие противовоспалительные препараты нестероидного действия ингибируют только циклооксигеназный путь.

Другие типы лейкотриенов образуются из LTА4, LTВ4 образуется под действием эпоксидгидролазы в лейкоцитах и клетках эпителия сосудов. Другой путь приводит к образованию группы лейкотриенов: LTC4, LTD4, LTE4. Их синтез начинается с присоединения трипептида глутатиона к 6-му атому углерода с образованием LTС4 в реакции, катализируемой глутатион-8-трансферазой. В следующей реакции удаляется глутамат, и LTD4 содержит дипептид глицилцистеин. На последней стадии отщепляется глицин, и LTЕ4 содержит только цистеин.

Страницы: 1 2 


История зоопарка
Московский зоологический сад был торжественно открыт 31 января 1864 года. Инициатором создания зоопарка было Русское Императорское Общество Акклиматизации растений и животных. Царское правительство выделило под строительство зоопарка землю на окраине Москвы вокруг Пресненских прудов, а также 10 000 рублей золотом. Значительная часть сре ...

Гипофиз
Гипофиз (hypophysis cerebri) имеет массу 0,5 — 0,6 г, находится в гипофизарной ямке турецкого седла клиновидной кости и отделен от полости черепа отростком твердой оболочки головного мозга, образующим диафрагму седла. Через отверстие в этой диафрагме гипофиз соединен с воронкой гипоталамуса промежуточного мозга. Поперечный размер гипофи ...

Механизмы управления аксоном
Молекулы, которые управляют конусом роста, действуют четырьмя основными путями: как аттрактанты или репелленты, на короткой или длинной дистанции. Некоторые коротко-дистантные сигналы управления аксоном обеспечиваются посредством контакта конуса роста с клеточной поверхностью или с белками адгезии внеклеточного матрикса, которые были о ...