BioNow

Диазепам (7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он) является классическим транквилизатором, который проявляет анксиолитический, седативный, снотворный, миорелаксирующий, противосудорожный и другие эффекты [39]. Бензодиазепины были введены в клиническую практику около 40 лет назад и до сих пор находят широкое применение [52]. В 1977 г. было обнаружено, что бензодиазепины взаимодействуют с безодиазепиновыми рецепторами, которые, как оказалось, были неотъемлемой частью ГАМКA-рецептора [163]. Комплекс рецептора был изолирован и секвенирован в 1987 г. [249].

Наибольшая плотность бензодиазепиновых рецепторов обнаружена в коре больших полушарий, затем в гиппокампе, мозжечке, гипоталамусе, стриатуме, среднем мозге [40, 218, 222]. По ряду фармакологических и биохимических свойств бензодиазепиновые рецепторы можно разделить на центральные и периферические: центральные найдены только в головном мозге, а периферические – как в мозге, так и в других органах [40, 152, 276]. Наибольшая плотность периферических бензодиазепиновых рецепторов обнаружена в коре надпочечников [40]. Согласно результатам опытов in vitro периферические бензодиазепиновые рецепторы, в отличие от центральных, не связаны с ГАМК-рецепторами [267].

В головном мозге бензодиазепиновые рецепторы локализованы на постсинаптических мембранах ГАМК-ергических систем и входят в состав ГАМКА-бензодиазепин-ионофорного комплекса, состоящего из трех компонентов: бензодиазепинового рецептора, ГАМК-рецептора и хлорного канала [267, 325]. Работа всего комплекса направлена на открывание хлорных каналов, опосредуемое ГАМК-рецептором. Классические бензодиазепины в клиническом использовании увеличивают эффективность ГАМК, понижая концентрацию, необходимую для открытия канала.

ГАМКА-бензодиазепиновый рецептор состоит из пяти белковых субъединиц, расположенных подобно розетке вокруг центрального канала и пронизывающих мембрану клетки, непроницаемую для Cl—ионов [249]. Анализ литературных данных [74, 121, 249] показывает, что активная форма ГАМКА-бензодиазепинового рецептора представлена двумя α-субъединицами, двумя β-субъединицами и одной γ-субъединицей. Полагают, что α-субъединица связывает бензодиазепины, а β-субъединица – ГАМК [121, 249]. γ-субъединица, по-видимому, не связывает бензодиазепины и ГАМК, но она может оказывать влияние на способность α- и β-субъединиц к рецепции «своих» лигандов. Таким образом, ГАМК, связываясь с β-субъединицей, вызывает конформационные изменения белков ионофорного канала, приводящие к усилению тока Cl–. Алостерическая модуляция этих изменений обусловлена связыванием лигандов с α-субъединицей рецептора [74, 249].

Наличие на синаптических мембранах нервных клеток высокоаффинных мест связывания для бензодиазепинов свидетельствовало о существовании эндогенного лиганда этих рецепторов. Costa с сотрудниками выделили сначала из мозга крысы, а затем и человека белок, способный ингибировать связывание [3Н]-диазепама с синаптическими мембранами [112, 133]. Было определено, что эндогенный лиганд представляет собой полипептид с Mr 9000, который был назван DBI – ингибитор связывания диазепама (англ. diazepam binding inhibitor). В структуре DBI преобладают основные аминокислоты, N-конец пептида защищен; С-конец определяет биологическую активность при взаимодействии пептида с рецептором [77]. DBI является предшественником ряда биологически активных пептидов, главные из которых DBI 33-50, или октадеканейропептид (ODN), DBI 17-50, или триаконтатетранейропептид (TTN) и DBI 26-50, или эйкозапентанейропептид (EPN). Все эти пептиды содержат одинаковую последовательность на С-конце: Глн-Ала-Тре-Вал-Гли-Асп-Вал-Асн-Тре-Асп-Арг-Про-Гли-Лей-Лей-Асп-Лей-Лиз [112]. DBI и его фрагменты объединяют термином эндозепины. Они являются негативными аллостерическими модуляторами ГАМКА-рецептора, снижающими эффективность взаимодействия ГАМК с рецептором [8, 112], и относятся к анксиогенным соединениям, усиливающим состояние тревоги, страха и «проконфликтные» ответы в тесте Фогеля [8, 152].

Эндозепины найдены в тканях человека, крысы, свиньи, быка, лягушки Rana ridibunda, форели [209, 264, 320]. Имунногисто-химическое картирование мозга крысы показало наибольшие концентрации DBI (10 - 50 мМ) в коре больших полушарий, гиппокампе, мозжечке, гипоталамусе, миндалине [72, 113]. У человека самые высокие концентрации были найдены в мозжечке, миндалине, гиппокампе, гипоталамусе и черном веществе, а также в спинном мозге и спинномозговой жидкости [133]. На клеточном уровне, DBI был обнаружен в нейронах и клетках глии, тогда как ODN и TTN были главным образом найдены в нейронах [61, 113, 320]. Наиболее высокие уровни мРНК DBI были найдены в мозжечке и эпендиме третьего желудочка мозга крысы, промежуточные уровни – в обонятельной луковице, дугообразном ядре, эпифизе и гипофизе [62].

Значение печени и желчного пузыря. Роль желчи в пищеварении
Значительная часть тепла вырабатывается в мышцах и печени при понижении температуры внешней среды Они являются как бы внутренней печкой, согревающей организм за счет окислений питательных веществ, образуя большое количество теплоты. Без печени организм не может существовать. Здесь происходит расщепление молекул многих питательных вещес ...

Экспрессия генов идентичности цветковых меристем
Хотя экспрессия генов FLO/LFY и SQUA/AP1 может быть индуцирована независимо друг от друга, очевидно, что наличие активности только одного из этих генов недостаточно для развития нормальных цветков. Однако оставалось неясным, достаточно ли индукции активности одного из этих генов для того, чтобы вызвать нормальное развитие цветка у расте ...

Основные положения хромосомной теории наследственности
На основании анализа результатов многочисленных экспериментов с дрозофилой Т.Морган сформулировал хромосомную теорию наследственности, сущность которой заключается в следующем: 1) гены находятся в хромосомах, располагаются в них линейно на определенном расстоянии друг от друга; 2) гены, расположенные в одной хромосоме, относятся к одной ...