Материалы » Апоптоз » Механизм апоптоза

Механизм апоптоза
Страница 1

TNF-α и Fas-лиганд (CD178) запускают каскад биохимических реакций, финальным этапом которых является дефрагментация хромосом и гибель клетки. На поверхности клеток организма имеются специальные рецепторы для TNF-α, это TNF-RI (с молекулярной массой 55-60 кДа) и TNF-RII (с молекулярной массой 75-80 кДа), а для Fas-лиганда рецептор Fas / APO-1 (CD95).

TNF-R и Fas / APO-1(CD95) имеют гомологию в экстрацеллюлярных доменах, представленную в виде цистеин богатых доменов и гомологичную последовательность в интрацеллюлярной части рецептора.

Рис.2. Апоптоз

Связывание TNF-α и Fas-лигандов с рецепторами апоптоза активирует интрацеллюлярные "домены смерти" (DED - death effector domain) этих рецепторов: DED, DED1 и DED2 и ряд посредников, включая церамиды, ras, SAPK / JNK, протеиновые тирозинкиназы, катепсин D и протеазы ICE / CED-3 семейства, которые каскадно проводят смертельный сигнал. Цистеиновые протеазы ICE / CED-3 семейства находятся в составе интрацеллюлярной части рецептора апоптоза в неактивной форме, они относятся к интерлейкин-lβ расщепляющим ферментам (ICE). Это семейство включает ряд различных типов протеаз, многие протеазы имеют несколько обозначений. Семейство цистеин-аспартат протеаз ещё называют каспазами.

Кроме семейства каспаз, в регуляции апоптоза принимает участие семейство Bcl-2 белков, в котором Bcl-2, Bcl-XL, Ced-9, Bcl-w, и Mcl-1 белки ингибируют апоптоз, а Bcl-2 гомологи (BH) 1-3, Bax подобный белок, Bak, Bok, и состоящие только из BH3 региона, Bad подобный белок, Bid, Bik, Bim, и Hrk выполняют проапоптозную функцию.

Активация DED, DED1 и DED2 вызывает каскадную перестройку и активацию протеаз ICE / CED-3 семейства. Первым этапом является превращение не активной про-каспазы-8 в активную каспазу-8. Каспаза-8 активирует каспазу-3 и Bid. Bid взаимодействуя с Bax способствует выходу из митохондрий цитохрома C, который активизирует каспазу-9. В свою очередь активная каспаза-9 приводит к появлению активных каспаз-3, - 6, - 7. В свою очередь активные ICE начинают взаимодействовать с рядом внутриклеточных субстратов: поли-(АДФ-рибозо) полимеразой (PARP), участвующей в репарации ДНК и модификации активности некоторых ядерных белков, ламином В1, топоизомеразой I и Р-актином. Все члены семейства ICE / CED-3 протеаз содержат каталитический остаток цистеина и расщепляют субстраты после аспарагиновой кислоты. Специфическое расщепление PARP, ламина В1, топоизомеразы I и Р-актина под действием ICE-подобных протеаз на большие и малые фрагменты приводит клетку к гибели, так как большие фрагменты этих субстратов и являются активными нуклеазами, которые разрезают хромосомы на фрагменты. Например, PARP расщепляется CPP32 / Yama на два фрагмента 85 и 24 кДа, из которых апоптоз-специфическим является фрагмент 85 кДа. Активация протеаз ICE / CED-3 семейства может происходить и под действием фосфолипидов, например, церамидов, которые способны активировать CPP32 / Yama.

Свободный сфингозин образуемый из церамидов в результате его гидролиза церамидазой так же активирует ICE-подобные протеазы и ускоряет апоптоз.

Рис.3. Тироксин

Важная роль в осуществлении апоптоза принадлежит тироксину (Т4).

Он регулирует функционирование протеиновой тирозинкиназы, важного элемента реализации сигнала смерти. При недостатке этого гормона щитовидной железы происходит подавление апоптоза.

IL-lβ блокирует апоптоз. ICE-подобные протеазы взаимодействуют с IL-lβ, а не с PARP, ламином В1, топоизомеразой I и Р-актином. В результате чего не происходит образования активных нуклеаз, и клетка избегает апоптоза.

Страницы: 1 2


Роль углеводов
Углеводы служат основным источником энергии. Свыше 56% энергии организм получает за счет углеводов, остальную часть - за счет белков и жиров. В зависимости от сложности строения, растворимости, быстроты усвоения углеводы пищевых продуктов подразделяются на простые углеводы: моносахариды (глюкоза, фруктоза, галактоза), дисахариды (сахар ...

Основная часть
Эпоха нового времени охватывает 3 столетия-XVII, XVIII, XIXвв. С XVII века начинается эпоха Нового времени. В этом трехсотлетнем периоде особую роль сыграл XVII век, ознаменовавшийся рождением современной науки, у истоков которой стояли такие выдающиеся ученые как Галилей, Кеплер, Декарт, Ньютон. В XVII веке укрепился капиталистический ...

ФМСФ-ингибируемая карбоксипептидаза
ФМСФ-ингибируемая карбоксипептидаза была впервые описана в растворимой фракции серого вещества головного мозга котов [22]. Поскольку фермент полностью ингибируется ФМСФ, он был назван ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазой [22]. ФМСФ-ингибируемая КП найдена во всех отделах мозга и практически во всех тканях и органах крыс. Наибольшая акт ...